AZD9291 40 mg, comprimé pelliculé, flacon de 1 flacon de 30

AZD9291 est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles à un essai clinique en cours, atteints d'un cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules localement avancé ou métastatique, porteurs des mutations EGFRm+ et T790M, qui ont progressé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase du récepteur de l'EGF, et par une chimiothérapie à base de sels de platine ou en cas d'intolérance à celle-ci.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Pneumopathie interstitielle.

Allaitement.

Il est recommandé de ne pas débuter le traitement par AZD9291 chez les patients qui présentent :

•  Un intervalle QTc > 470 ms

•  Une pneumopathie non infectieuse

•  Une maladie systémique sévère ou non contrôlée

Les examens suivants devront être réalisés avant le début du traitement, et au cours du traitement par AZD9291 :

❖Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser :

•  Une recherche de la mutation T790M,

•  Un bilan biologique sanguin comprenant : numération formule sanguine et taux de plaquettes, clairance de la créatinine, ionogramme avec dosage de la glycémie, taux de bilirubine sérique, transaminases,

•  Un électrocardiogramme,

•  Une imagerie pulmonaire,

•  Un examen ophtalmologique de référence incluant un examen par lampe à fente,

•  Un test sérologique de grossesse le cas échéant.

Il est recommandé de ne débuter le traitement que si :

•  ASAT/ALAT :

            o ≤ 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,

            o ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,

•  Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf en cas d'obstruction biliaire documenté),

•  Un taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 1500/µl,

•  Un taux de plaquettes ≥ 100 000/µl,

•  Une clairance de la créatinine ≥ 15 ml/min (selon la formule de Cockcroft/Gault),

•  QTcF normal (≤470 ms) à 3 reprises consécutives,

•  ECG normal (en particulier : absence de troubles du rythme, ou de la conduction).

❖Pendant le traitement :

•  Un bilan biologique sanguin devra être effectué tous les mois comprenant : numération formule sanguine et taux de plaquettes, ionogramme, transaminases, bilirubine sérique, glycémie,

•  Un électrocardiogramme devra être réalisé mensuellement,

•  Devra être réalisé un examen ophtalmologique incluant un examen par lampe à fente, si cela est cliniquement indiqué, en particulier si le patient présente des troubles visuels (incluant une vision trouble),

•  En cas de survenue d'une dyspnée, d'une toux, ou de nouvelle anomalie radiologique, effectuer une tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) du thorax.

Certains effets indésirables sont particulièrement à prendre en considération :

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec l'AZD9291, dont certains d'issue fatale. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des symptômes pulmonaires évocateurs de pneumopathie interstitielle. En cas de diagnostic de pneumopathie interstitielle, le traitement par AZD9291 devra être immédiatement et définitivement arrêté.

Les recommandations concernant la prise en charge des effets indésirables et les modifications de traitement sont résumées dans le tableau 3.

Tableau 3 - Recommandations de conduite à tenir en cas de survenue d'une pneumopathie interstitielle

Effets oculaires

Avant toute initiation de traitement, il conviendra de disposer d'une évaluation ophtalmologique complète, incluant un fond d'oeil.

Les patients qui présentent des signes évocateurs d'une kératite aigue ou d'une kératite s'aggravant tels que brûlure/irritation/picotement, démangeaisons, vision trouble, sensibilité à la lumière (photophobie), rougeur associée ou non à un larmoiement, baisse de l'acuité visuelle doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie.

L'utilisation des lentilles de contact doit être interrompue chez les patients qui présentent des symptômes oculaires légers à modérés (grade CTCAE ≤ 2) jusqu'à une semaine après la résolution des symptômes. En cas de récidive ou d'aggravation (grade CTCAE ≥ 3), le traitement par AZD9291 sera définitivement interrompu et le patient devra cesser de porter des lentilles de contact pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement par l'AZD9291.

Une surveillance clinique, sans traitement des symptômes oculaires, sera effectuée jusqu'à une semaine, après l'arrêt définitif du traitement par l'AZD9291.

Les recommandations concernant la prise en charge des effets indésirables et les modifications de traitement sont résumées dans le tableau 4.

Tableau 4 - Recommandations de conduite à tenir en cas de survenue d'EI oculaires

Effets gastro-intestinaux

Des troubles digestifs à type de vomissements, de nausées et diarrhées ont été décrits lors des essais cliniques, majoritairement de grade 1.

Les recommandations concernant la prise en charge des diarrhées et les modifications de traitement sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5 - Recommandations de conduite à tenir en cas de survenue de diarrhées

Allongement de l'intervalle QTc

L'utilisation de l'AZD9291 doit être évitée chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital. Dans les essais cliniques les patients présentant un QTc>470ms n'ont pas été inclus.

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement. Une surveillance périodique par ECG et un dosage des électrolytes (en particulier la kaliémie) doivent être réalisés notamment chez les patients présentant des anomalies du bilan électrolytique et chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Une attention particulière devra être portée aux patients qui en raison de troubles digestifs sévères (diarrhées, vomissements) pourraient présenter des anomalies du bilan électrolytique susceptibles de modifier la conduction cardiaque.

Les recommandations concernant la prise en charge des effets indésirables et les modifications de traitement sont résumées dans le tableau 6

Tableau 6 - Recommandations de conduite à tenir en cas d'allongement de l'intervalle QTc

Troubles cutanés et des phanères

Des cas d'éruption cutanée/acné ont été signalés chez des patients traités par AZD9291 (voir rubrique Effets indésirables). En général, l'éruption cutanée à une forme érythémateuse et/ou acnéique légère à modérée. Une prise en charge précoce des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par AZD9291. Les patients présentant des réactions cutanées sévères peuvent également nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration), une intervention thérapeutique supplémentaire et l'orientation vers un dermatologue.

Les recommandations concernant la prise en charge des effets indésirables et les modifications de traitement sont résumées dans le tableau 7.

Tableau 7 - Recommandations de conduite à tenir en cas de troubles cutanés et des phanères

* Dans les essais cliniques, il a été recommandé : pour visage/mains/pieds, une crème ou pommade hydratante deux fois par jour ; pour le corps, une crème de lactate d'ammonium à 12 % deux fois par jour ou crème d'acide salicylique à 6 % deux fois par jour.

** Dans les essais cliniques, il a été recommandé : un traitement local par antibiotique topique deux fois par jour ; bains dans de l'eau vinaigrée (tremper les doigts et les orteils dans une solution dosée 1 :1 de vinaigre blanc et eau pendant 15 min tous les jours) ; nitrate d'argent topique une fois par semaine.

Interactions avec d'autres médicaments

Les inducteurs et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 peuvent interagir avec l'AZD9291. Par conséquent, la prise d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 doit être arrêtée au moins 7 jours avant l'initiation du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'INR (InternationalNormalisedRatio) ainsi que le temps de prothrombine doivent être régulièrement contrôlés chez les patients traités par la warfarine en association avec l'AZD9291 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Résumé du profil de tolérance

Plus de 900 patients atteints principalement de cancer du poumon non à petites cellules CPNPC EGFR muté et T790M positif, ont été exposés à l'AZD9291 aux cours des essais cliniques. La posologie reçue par ces patients était de 20 à 240 mg une fois par jour en continu.

Parmi eux, 411 patients ont été traités par AZD9291 à la posologie de 80 mg par jour en continu dans le cadre de 2 études mono-bras (AURA extension et AURA 2). Et les données de tolérance décrites ci-dessous concernent cette population. Les analyses comparatives des données de tolérance issues des essais cliniques randomisés ne sont pas encore disponibles à ce jour.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 8 présente l'incidence des effets indésirables fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu un traitement par AZD9291. La majorité des effets indésirables avait une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : diarrhée (38 %) et rash cutané (38 %). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 survenus dans les 2 études cliniques était respectivement de 17 % et 0,7 %. La survenue d'un effet indésirable a été responsable d'une réduction de la posologie initiale chez 1,9 % des patients, et d'un arrêt du traitement chez 3,9 % des patients.

Les diarrhées étaient en majorité d'intensité légère. Le temps médian de survenue était de 17 jours avec une durée moyenne de 64 jours. 38 % des patients ont reçu un traitement anti-diarrhéique (exemple lopéramide). Aucune déshydratation ou insuffisance rénale secondaire à une diarrhée n'a été décrite.

Les rashs cutanés ou acnés étaient généralement d'intensité légère et non-acnéiformes. Le temps médian de survenue était de 17 jours avec une durée moyenne de 77,5 jours. 36 % des patients ont reçu un traitement à base de corticostéroïdes topiques et d'émollients.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques chez les patients ayant reçu AZD9291 comme traitement pour le CBNPC. Au cours de ces études, ont été exclus les patients qui présentaient des antécédents de pneumopathie interstitielle, pneumopathie médicamenteuse, pneumopathie radique ayant nécessité un traitement par corticoïdes ou toute évidence de pneumopathie interstitielle cliniquement active, des anomalies cliniques importantes du rythme ou de la conduction telle qu'évaluée par un ECG de repos (QTC > 470ms).

Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence et de la classe de système d'organes. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), Rare (≥1/10 000 à <1/1 000), Très rare (<1/10 000), Inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Les données du tableau 8 sont des données cumulatives des études AURA extension (phase II) et AURA2 ; seuls les événements survenus chez des patients ayant reçu au moins une dose d'AZD9291 sont résumés ci- dessous.

Tableau 8 - Effets indésirables raDDortés dans les études AURA^a

^a les données décrites ci-dessus sont cumulatives à partir des études AURA extension (phase II) et AURA 2 ; seuls les événements survenus chez des patients ayant reçu au moins une dose d'AZD9291 sont résumés.

^b la classification du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 4

^c Inclut les cas rapportés sous le terme groupé d'événement indésirable rash : rash, rash généralisé, rash maculaire, rash maculo-papuleux, rash maculo-vésiculeux, rash morbilliforme, rash vésiculaire, rash folliculaire, acné pustuleuse, rash pustuleux, folliculite, folliculite des paupières, acné, dermatite acnéiforme et éruption d'origine médicamenteuse

^d Inclut les cas rapportés sous les termes groupés de : sécheresse cutanée, fissure cutanée, xérose, eczéma

^e Inclut les cas rapportés sous les termes groupés de : pneumopathie interstitielle, troubles pulmonaires, pneumonie, dommage alvéolaire diffus, fibrose pulmonaire, alvéolite, fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie interstitielle aigüe, toxicité pulmonaire

^f représente l'incidence des résultats de laboratoire et non pas des événements indésirables reportés

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).

Populations particulières

Personnes âgées

Parmi les patients traités dans le cadre des 2 études mono-bras (AURA extension et AURA 2), 32,4 % étaient âgés de 65 ans et plus, 13,1% étaient âgés de 75 ans et plus. Comparé aux sujets plus jeunes (< 65 ans), les personnes âgées de 65 ans ou plus ont présenté d'avantage d'effets indésirables ayant conduit à des modifications de dose d'AZD9291 (interruption du traitement ou diminution de dose) (17,6 % versus 10,7 %). Les types d'effets indésirables étaient similaires quel que soit l'âge. Les personnes âgées ont présenté plus d'effets indésirables de grade ≥ 3 par rapport aux patients plus jeunes (23,5 % versus 16,1 %). Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes.

AVANT le début du traitement, il est indispensable de réaliser :
- une recherche de la mutation T790M,
- un bilan biologique sanguin comprenant : numération formule sanguine et taux de plaquettes, clairance de la créatinine, ionogramme avec dosage de la glycémie, taux de bilirubine sérique, transaminases,
- un électrocardiogramme,
- une imagerie pulmonaire,
- un examen ophtalmologique de référence incluant un examen par lampe à fente,
- un test sérologique de grossesse le cas échéant.

Il est recommandé de ne débuter le traitement que si :
- ASAT/ALAT :
. <= 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,
. <= 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,
- bilirubine totale <= 1,5 x LSN (sauf en cas d'obstruction biliaire documentée),
- un taux de polynucléaires neutrophiles >= 1500/µl,
- un taux de plaquettes >= 100 000/µl,
- une clairance de la créatinine >= 15 ml/min (selon la formule de Cockcroft/Gault),
- QTcF normal (<= 470 ms) à 3 reprises consécutives,
- ECG normal (en particulier : absence de troubles du rythme, ou de la conduction).

PENDANT le traitement :
- un bilan biologique sanguin devra être effectué tous les mois comprenant : numération formule sanguine et taux de plaquettes, ionogramme, transaminases, bilirubine sérique, glycémie,
- un électrocardiogramme devra être réalisé mensuellement,
- devra être réalisé un examen ophtalmologique incluant un examen par lampe à fente, si cela est cliniquement indiqué, en particulier si le patient présente des troubles visuels (incluant une vision trouble).

FEMME EN AGE DE PROCREER : utiliser une méthode de contraception efficace pendant tout le traitement et jusqu’à 3 mois au moins après son arrêt. Toute mesure de contraception hormonale doit être utilisée en association avec une contraception mécanique masculine.
HOMME : utiliser une méthode efficace de contraception (préservatif avec spermicide) pendant toute la durée du traitement et poursuivie jusqu'à 6 mois après la dernière dose de traitement. Les hommes envisageant de concevoir un enfant doivent prévoir de faire congeler leur sperme avant le début du traitement. Aucun don de sperme ne doit être envisagé tout au long du traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines.

Femmes en âge de procréer

Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par AZD9291 et la poursuivre pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement.

Toute mesure de contraception hormonale doit être utilisée en association avec une contraception mécanique masculine.

Hommes

Une méthode efficace de contraception (préservatif avec spermicide) doit être utilisée pendant toute la durée du traitement et poursuivie jusqu'à 6 mois après la dernière dose de traitement. Les hommes envisageant de concevoir un enfant doivent prévoir de faire congeler leur sperme avant le début du traitement. Aucun don de sperme ne doit être envisagé tout au long du traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de l'AZD9291 chez la femme enceinte. Il est recommandé de ne pas traiter durant la grossesse.

Allaitement

Ce médicament est contre-indiqué en cas d'allaitement, de ce fait, l'allaitement doit être arrêté avant le traitement.

Interactions pharmacocinétiques

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de IAZD9291 :

Les études in vitro ont montré que la phase I du métabolisme de l'AZD9291 se fait de façon prédominante par le CYP3A4 et le CYP3A5.

Des études cliniques évaluant l'AZD9291 en présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A n'ont pas été conduites. Les études in vitro indiquent que les inhibiteurs puissants du CYP3A peuvent augmenter l'exposition systémique à l'AZD9291. Les simulations utilisant un modèle pharmacocinétique à base physiologique prédisent que les inhibiteurs puissants du CYP3A comme l'itraconazole utilisés de façon concomitante avec l'AZD9291 peuvent augmenter l'exposition à l'AZD9291 de 1,6 fois (IC à 95% 1,59 à 1,65) et la Cmax de 1,2 fois (95% CI 1,20 à 1,21). Il est recommandé que les inhibiteurs puissants connus du CYP3A (comprenant la néfazodone (non commercialisée en France), les antibiotiques macrolides tels que la télithromycine, les antifongiques tels que l'itraconazole, et les antiviraux tels que le ritonavir ; cette liste est non exhaustive) doivent seulement être co-administrés avec l'AZD9291 si aucune autre alternative n'existe. Le patient doit être étroitement surveillé pour détecter des signes de toxicité à l'AZD9291 dans ces cas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de IAZD9291:

Des études cliniques évaluant l'AZD9291 en présence d'inducteurs puissants du CYP3A n'ont pas été conduites. Les études in vitro indiquent que les inducteurs puissants du CYP3A peuvent diminuer l'exposition systémique à l'AZD9291. Les simulations utilisant un modèle pharmacocinétique à base physiologique prédisent un changement dans l'exposition de l'AZD9291 en présence de la rifampicine de 0,25 fois (IC à 95% 0.24- 0.27) comparé à l'exposition de l'AZD9291 en l'absence de rifampicine. Il est recommandé que les inducteurs puissants connus du CYP3A (par exemple, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine, le millepertuis) doivent seulement être co-administrés avec l'AZD9291 si aucune autre alternative n'existe.

Interactions avec les systèmes de transport des médicaments :

Effets de l'AZD9291 sur la P-gp et sur la protéine de transport BCRP

En se basant sur des études in vitro, l'AZD9291 est un substrat de la P-glycoprotéine et de la protéine de transport BCRP, mais il est peu probable que cela résulte en interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des substances actives en raison de la saturation de ces transporteurs par l'AZD9291 aux doses cliniques. En se basant sur des données in vitro, l'AZD9291 est un inhibiteur de BCRP. (Voir les substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées par l'AZD9291).

Effet des substances actives diminuant l'acidité gastrique sur l'AZD9291:

La co-administration de l'oméprazole n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'exposition à l'AZD9291. Des agents modificateurs du pH gastrique peuvent être utilisés de façon concomitante avec l'AZD9291 sans aucune restriction.

Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées par IAZD9291:

En se basant sur des études in vitro, l'AZD9291 est un inhibiteur compétitif du CYP 3A4 / 5 et de BCRP.

Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4/5 et/ou de la BCRP et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple la phénytoïne, la rifampicine, et la carbamazépine) doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de toxicité en raison de l'augmentation de l'exposition aux médicaments concomitants lorsqu'ils sont traités par l'AZD9291. (Voir interactions avec les systèmes de transport des médicaments).

Les données in vitro suggèrent qu'une augmentation jusqu'à 1,5 fois de l'exposition aux statines en raison de l'inhibition du CYP3A4 peut survenir lors de la co-administration avec l'AZD9291. Il est recommandé que les doses d'instauration et d'entretien des statines soient aussi faibles que possible lors de l'administration simultanée avec l'AZD9291. Les patients doivent être étroitement surveillés pour des événements indésirables potentiels liés aux statines. Tout changement dans l'efficacité et la tolérance des statines doit être géré selon les informations de prescription des statines.

Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être réduites par l'AZD9291:

In vitro, l'AZ9291 induit l'activité des enzymes CYP3A4 et CYP1A2. L'induction par le récepteur Pregnane X (RPX) du CYP3A4 peut également provoquer l'induction de l'enzyme CYP2C et de la P-glycoprotéine. Les patients prenant un traitement concomitant dont la métabolisation dépend des enzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C ou de la P-glycoprotéine et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés en raison de la réduction de l'activité thérapeutique des médicaments concomitants administrés résultant de la réduction de l'exposition lors de l'administration avec AZD9291. Ci-après une liste non exhaustive des médicaments ayant un index thérapeutique étroit : quinidine, fentanyl, cyclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, pimozide, tacrolimus, terfénadine, sulfasalazine, warfarine et phénytoïne.

Les patients doivent être informés d'une possible diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux (en raison de l'induction du CYP3A4) lorsqu'ils sont utilisés avec l'AZD9291. Un changement à une méthode de contraception non orale (par exemple SIU système intra-utérin lévonorgestrel, injections de médroxyprogestérone), ou l'ajout d'une méthode de contraception barrière (par exemple, préservatifs, diaphragmes) à la méthode hormonale initiale, est recommandée avant le début du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Le traitement par AZD9291 doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux.

Posologie

La posologie recommandée d'AZD9291 est de 80 mg une fois par jour.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste favorable pour le patient.

En cas d'oubli d'une prise, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si l'oubli date de plus de 12 heures auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit poursuivre le traitement avec la dose prévue le lendemain.

Le patient ne doit pas prendre 2 doses simultanément pour compenser une dose oubliée.

Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de l'origine ethnique et du statut tabagique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

AZD9291 peut être pris pendant ou hors des repas, chaque jour à la même heure.

Adaptation posologique

Une interruption de l'administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de l'évaluation individuelle de la tolérance. Lorsqu'une réduction de la posologie est nécessaire, la dose d'AZD9291 doit être réduite à 40 mg par jour. Toute réduction de la posologie à 40 mg/jour est définitive, un retour à la dose recommandée de 80 mg/jour n'est pas possible.

La dose journalière ne doit pas excéder 80 mg ni être inférieure à 40 mg. Le traitement sera définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas la dose de 40 mg.

Tableau 1 - Paliers de dose d'AZD9291

Les recommandations de réduction de la posologie, d'interruption ou d'arrêt d'AZD9291 sont résumées dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2 - Recommandations d'adantation de la nosologie en cas d'effets indésirables

* La sévérité des El sera évaluée selon la classification du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 4.
 
Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique n'a été conduite afin d'évaluer spécifiquement l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'AZD9291. Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, aucune adaptation de dose n'est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de l'AZD9291 chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique d'intensité modérée ou sévère. Par conséquent, l'utilisation de l'AZD9291 chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n'a été conduite afin d'évaluer spécifiquement l'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'AZD9291. Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, aucune adaptation de dose initiale n'est recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale d'intensité légère, modérée ou sévère. Il n'a pas été mené d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ; par conséquent, l'utilisation de l'AZD9291 chez ces patients n'est pas recommandée (Voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Personnes âgées

L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que l'âge n'avait pas d'impact sur l'exposition à l'AZD9291 et que par conséquent l'AZD9291 peut être utilisé chez les adultes sans tenir compte de l'âge

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'AZD9291 n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

L'AZD9291 est administré par voie orale, une fois par jour, à la même heure chaque jour. Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit être ni mâché, ni divisé, ni écrasé.

Si le patient est incapable d'avaler le comprimé, il est possible dans un premier temps de le disperser dans 50 ml d'eau non gazeuse. Le comprimé doit être mis, sans être écrasé, dans l'eau, remué jusqu'à dispersion et la dispersion obtenue immédiatement bue.

Un demi-verre d'eau additionnel doit être ajouté afin de s'assurer qu'aucun résidu ne reste et être ensuite immédiatement bu.

Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et 10 ml pour le rinçage de résidus. La quantité totale de dispersion obtenue doit être administrée conformément aux instructions du tube nasogastrique avec des rinçages appropriés à l'eau.

2 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Tout surdosage doit faire l'objet d'un traitement symptomatique adapté.

Mécanisme d'action

L'AZD9291 est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) sélectif et irréversible, par voie orale, de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique sous sa forme mutée activatrice et sous sa forme mutée de résistance T790M.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont démontré que l'AZD9291 a une activité inhibitrice du récepteur EGF sur un large spectre de lignées cellulaires cliniquement pertinentes du cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) ayant une mutation activatrice ou de résistance T790M (IC50 entre 6 nM à 54 nM ciblant l'EGFR phosporylé). Cela conduit à l'inhibition de la croissance cellulaire, tout en montrant une activité significativement moindre dans des lignées cellulaires de type sauvage (IC50 entre 480 nM à 1,8 uM ciblant l'EGFR phosporylé). In vivo, l'administration orale de l'AZD9291 conduit à une réduction de la taille tumorale dans des modèles de xénogreffe CBNPC EGFR mutés et T790M et dans des modèles de cancer de poumon de souris transgéniques.

Efficacité et sécurité clinique:

Deux études cliniques, en ouvert, monobras, AURAex (cohorte d'extension de la phase II, (n = 201)) et AURA 2 (n = 210) ont été menées chez des patients atteints de cancer du poumon positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé après au moins une ligne de traitement systémique antérieure, incluant un ITK EGFR. La recherche de la mutation EGFR T790M a été effectuée par un laboratoire centralisé. Tous les patients ont reçu AZD9291 à la posologie de 80 mg une fois par jour. Les principaux critères d'efficacité de ces deux essais étaient le taux de réponse objective (TRO) selon les critères RECIST v1.1 évaluée par un comité de relecture indépendant centralisé. Les critères d'efficacité secondaires étaient la durée de réponse (DOR) et le taux de contrôle de la maladie (DCR).

Les caractéristiques de la population étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes: âge médian 63 ans, 13% des patients étaient âgés de plus de 75 ans, 68% étaient des femmes, 36% étaient caucasiens, et 60% étaient d'origine asiatique. Tous les patients avaient été prétraités par au moins une ligne de traitement : 31% (N = 129) sont naïfs de chimiothérapie cytostatique et n'ont recu qu'une ligne de traitement par un ITK-EGFR, 69% (N = 282) avaient reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures. Soixante-deux pour cent (62%) des patients n'avaient jamais fumé, 99% des patients avaient un statut de performance (OMS) de 0 ou 1. A l'inclusion, 39% des patients présentaient des métastases cérébrales (stable pendant au moins 4 semaines et ne nécessitant pas de corticostéroïdes) et 83% avaient des métastases viscérales. La durée médiane de suivi était de 4,9 mois pour AURAex et 4,0 mois pour AURA2. Les résultats d'efficacité de AURAex et AURA2, ainsi que l'analyse poolée des deux études sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9 - Résultats d'efficacité des études AURA

n=nombre de patients évaluables pour la réponse: maladie mesurable initialement par un comité de relecture indépendant centralisé.

¹       Taux de réponse objective déterminée par les critères RECIST v.1.1, réponse complète, ou réponse partielle.

²       Définie comme étant une réponse complète, ou partielle ou une stabilisation pour ≥ 6 semaines.

En analyse en intention de traiter (N = 411), l'évaluation par l'investigateur du taux de réponse objective était de 66% (IC à 95% : 61 ; 71). Le TRO dans AURAex était de 68% (IC à 95% : 61 ; 74) et 64% (IC à 95% : 57 ; 71) dans AURA2. Le taux de contrôle de la maladie était de 94% (IC à 95% : 91 ; 96). Des taux de réponse objective supérieurs à 50% ont été observés dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de la ligne de traitement, de l'ethnie, de l'âge et de la région, que ce soit après évaluation par l'investigateur ou par le comité indépendant. Au moment de la première analyse (6 semaines), 92% des patients (222/242) disposaient d'une réponse documentée ; et 99% des patients (241/242) disposaient d'une réponse documentée lors de la seconde analyse (12 semaines). La durée médiane de réponse n'a pas encore été atteinte avec seulement 10 des 242 répondeurs ayant progressé ou étant décédés au moment de l'analyse. Quatre-vingt-six pour cent (232/242) des patients ayant une confirmation de la réponse par le comité de relecture indépendant centralisé étaient toujours en réponse au moment de cette analyse, avec des durées de réponse allant de 1,1 mois à 5,6 mois.

AURA (Phase I) était un essai ouvert, mono-bras, d'escalade de dose avec une phase d'expansion, comprenant 252 patients prétraités atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique ayant été inclus dans les différentes cohortes d'expansion. La sécurité et l'efficacité de 80 mg une fois par jour d'AZD9291 a été exploré dans une cohorte d'expansion de 63 patients préalablement traités positifs pour la mutation EGFR T790M confirmé par un laboratoire centralisé. Les traitements recus préalablement comprenaient un TKI EGFR et une chimiothérapie. Les caractéristiques démographiques de la population de l'étude positive pour la mutation EGFR T790M (n = 63) étaient: âge médian de 60 ans, 62% de femmes, 35% étaient caucasiens, 59% d'asiatiques, 100% ayant un statut de performance OMS de 0 et 67% de non-fumeurs.

Le nombre de lignes antérieures de traitement allaient de 1 à 9. La durée médiane de suivi était de 8,1 mois.

Le TRO et taux de contrôle de la maladie évaluée par le comité de relecture indépendant centralisé de la cohorte EGFR T790M positive pré-traitée à 80 mg était de 54% (32/59 patients ; IC à 95% : 41 ; 67) et 92% (81 ; 97). Le taux de réponse objective évaluée par l'investigateur était de 66% (IC à 95% : 52 ; 77). Pour les 32 patients positifs pour la mutation EGFR T790M pré-traitées avec réponse confirmée par le comité de relecture indépendant centralisé, la durée médiane de réponse était de 12,4 mois (IC à 95% : 8,3, NC). 78% (95% CI : 56,9 ; 89,4) des patients répondeurs avaient une durée de réponse estimée ≥6 mois. Soixante neuf pour cent (22/32) des patients avec des réponses confirmées par le comité de relecture indépendant centralisé étaient en cours en réponse au moment de la cette analyse, avec des durées allant de 1,4 à 12,5 mois.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'AZD9291 ont été mesurés chez des sujets sains et des patients atteints de CPNPC.

Basé sur l'analyse de pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique apparente de l'AZD9291 est de 14,2 L / h, volume apparent de distribution représente 986 L et la demi-vie terminale est d'environ 48 heures. L'ASC et la Cmax ont augmenté proportionnellement par rapport à la dose dans l'intervalle de dose 20 à 240 mg. L'administration répétée de l'AZD9291 une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur de 3, avec un état d'équilibre atteint après 15 jours. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques se maintiennent dans les limites d'un facteur de 1,6 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations.

Absorption

Après administration orale d'AZD9291, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes avec une médiane (min-max) tmax de (3-24) 6 heures, avec plusieurs pics observés au cours des premières 24 heures chez certains patients. La biodisponibilité absolue d'AZD9291 n'a pas été déterminée. Une étude réalisée sur l'effet de l'alimentation avec une dose de 20 mg a montré un effet minime sur la Cmax et su r l'ASC (14% et 19%, augmenté avec un repas ayant une haute teneur en graisses et riche en calories). Chez les volontaires sains ayant reçu un comprimé de 80 mg et chez qui le pH gastrique était augmenté par administration d'oméprazole pendant 5 jours, l'exposition n'a pas été affectée, avec l'IC à 90 % du taux d'exposition compris dans la limite de 80 à 125%.

Distribution

Le volume moyen de distribution estimé de la population à l'état d'équilibre (Vss / F) d'AZD9291 est 986 litres indiquant une distribution tissulaire importante. La liaison aux protéines plasmatiques ne pouvait pas être mesurée en raison de l'instabilité, mais sur la base des propriétés physico-chimiques des protéines plasmatiques, la liaison d'AZD9291 aux protéines plasmatiques est susceptible d'être élevée.

Biotransformation

Les études in vitro indiquent qu'AZD9291 est métabolisé principalement par le CYP3A4 et CYP3A5. Basé sur des études in vitro, deux métabolites pharmacologiquement actifs (AZ5104 ; AZ7550) ont été identifiés dans le plasma après administration orale d'AZD9291; AZ7550 a montré un profil pharmacologique similaire à AZD9291 alors que l'AZ5104 a montré une plus grande activité sur les récepteurs EGF à la fois sauvage et muté. Les deux métabolites AZ7550 et AZ5104 sont apparus lentement dans le plasma après administration d'AZD9291 aux patients, avec une médiane (min-max) Tmax de 24 (4-24) et 24 (6-72) heures respectivement. Dans le plasma humain, la forme inchangée d'AZD9291 représentait 0,8%, les deux métabolites contribuant respectivement pour 0,08% et 0,07% de la radioactivité totale, avec la majorité de la radioactivité étant lié de manière covalente aux protéines plasmatiques.

L'exposition géométrique moyenne des deux AZ5104 et AZ7550, basée sur l'ASC, a été d'environ 10% chacune comparée à l'exposition de l'AZD9291 à l'état d'équilibre.

La principale voie métabolique de l'AZD9291 était l'oxydation et la désalkylation. Des conjugués mineurs de glutathion, de la cystéinylglycine, du glucuronide et du sulfate ont également été observés chez les espèces des études précliniques. Au moins 12 composants ont été observés dans les urines et des échantillons fécaux chez l'homme avec 5 composants > 1% de la dose d'AZD9291 sous forme inchangée, et l'AZ5104 et l'AZ7550, représentaient environ 1,9, 6,6 et 2,7% de la dose tandis qu'un additif de cystéinyl (M21) et un métabolite inconnu (M25) représentaient 1,5% et 1,9% de la dose, respectivement.

In vitro à des concentrations cliniquement pertinentes, AZD9291 est un inhibiteur compétitif du CYP 3A4 / 5 mais pas des CYP 2C8, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2D6 et 2E1. In vitro à des concentrations hépatiques cliniquement pertinentes, AZD9291 n'est pas un inhibiteur de l'UGT1A1 et UGT2B7. L'inhibition intestinale de l'UGT1A1 est possible, mais l'impact clinique est inconnu.

Elimination

Suite à la prise d'une dose orale unique de 20 mg, 67,8% de la dose a été retrouvée dans les fèces (1,2% sous forme inchangée) tandis que 14,2% de la dose administrée (0,8% sous forme inchangée) a été retrouvée dans les urines sur la collection d'échantillon réalisée pendant 84 jours. La forme inchangée d'AZD9291 équivaut environ à 2% de l'élimination avec 0,8% dans les urines et 1,2% dans les fèces.

Interactions avec les transporteurs

Des études in vitro ont montrées qu'AZD9291 n'est pas un substrat d'OATP1B1 et OATP1B3. In vitro, AZD n'inhibe pas la glycoprotéine P, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K et OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Populations particulières

Dans les analyses de pharmacocinétique de population, aucune relation cliniquement significative n'a été identifiée entre les prévisions d'exposition à l'état d'équilibre (ASCee) et l'âge du patient, le sexe, l'origine ethnique ou le statut tabagique. L'analyse pharmacocinétique a indiqué que le poids corporel était une covariable significative mais les changements d'exposition dus à des différences de poids corporel ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Insuffisance hépatique

L'AZD9291 est éliminé principalement par voie hépatique, par conséquent, les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent avoir une augmentation de l'exposition. Aucun essai de pharmacocinétique chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique n'a été mené. Basé sur l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y avait pas de relation entre les marqueurs hépatiques (ALAT, ASAT, bilirubine) et l'exposition à l'AZD9291. Les études cliniques qui ont été réalisées ont exclu les patients avec ASAT ou ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou si cette augmentation était due à la tumeur sous-jacente, ASAT ou ALAT > 5,0 x LSN ou une bilirubine totale> 1,5 x LSN. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de 44 patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale <LSN et AST entre 1 à 1,5 fois la LSN ou bilirubine totale entre 1,0 à 1,5 fois la LSN et toute AST), et sur la base d'une analyse de 330 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale <LSN et AST <LSN), les expositions à l'AZD9291 étaient similaires.

Insuffisance Rénale

Aucune étude pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a été menée. Basé sur une analyse pharmacocinétique de 330 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à moins de 90 mL / min), 149 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 60 mL / min), 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à moins de 30 mL / min) et 295 patients avec une fonction rénale normale (supérieur ou égal à 90 ml / min), l'exposition à l'AZD9291 était similaire. Les patients présentant une CLcr moins de 15 mL / min n'étaient pas inclus dans les essais cliniques.

Electrophysiologie cardiaque

L'allongement potentiel de l'intervalle QT par l'AZD9291 a été évalué chez 210 patients ayant reçu l'AZD9291 à 80 mg par jour dans l'étude AURA2. Plusieurs ECG ont été recueillis après une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet de l'AZD9291 sur l'intervalle QT. Une analyse pharmacocinétique avec l'AZD9291 suggérerait une prolongation de l'intervalle QTc de 14 ms avec une limite supérieure de 16 ms (IC à 90%).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ne sont pas connus à ce jour. Il est recommandé d'être prudent lors de la conduite des véhicules et l'utilisation des machines.

Toxicité par administration réitérée

Dans les études de toxicité par administration réitérée, allant jusqu'à 3 mois, chez le rat et le chien, les principales observations faites sur les organes cibles étaient cohérentes avec l'inhibition de l'EGFR de type sauvage et consistaient en des altérations atrophiques, inflammatoires et/ou dégénératives de l'épithélium de la peau, la cornée (associées à des transparences et des opacités cornéennes chez le chien), le tractus gastrointestinal et l'appareil reproducteur chez les femelles. Les autres observations notables étaient une hypocellularité de la moelle osseuse, une atrophie du thymus et des glandes mammaires chez les rats mâles, et des anomalies testiculaires chez le rat et le chien (voir la rubrique Toxicité sur la reproduction ci-dessous). Ces observations ont été faites aux concentrations plasmatiques cliniquement significatives. Les anomalies relevées après 1 mois de traitement ont largement cédé dans le mois qui a suivi l'arrêt du traitement.

Potentiel mutagène et carcinogène

Il n'a pas été mené d'études de carcinogènese avec l'AZD9291. L'AZD9291 n'a pas eu d'effet mutagène in vitro dans le test d'Ames ni dans l'essai sur cellules de lymphome murin, et n'a pas eu d'effet clastogène dans le test in vivo sur micronoyau de souris.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études de toxicité par administration réitérée, des altérations dégénératives ont été observées dans les testicules chez les rats et les chiens exposés à l'AZD9291 pendant ≥ 1 mois. Chez le rat, il y a eu une réduction de la fertilité des mâles après exposition à l'AZD9291 pendant 3 mois. Ces observations ont été faites aux concentrations plasmatiques cliniquement significatives. Les anomalies testiculaires observées après 1 mois de traitement se sont normalisés dans le mois qui a suivi l'arrêt du traitement.

Il n'a pas été conduit d'étude de fertilité chez les femelles. Dans les études de toxicité par administration réitérée, une incidence accrue d'anoestrus, de dégénérescence du corps jaune de l'ovaire, et d'amincissement de l'épithélium vaginal et utérin a été relevée chez les rattes exposées à l'AZD9291 pendant ≥ 1 mois, aux concentrations plasmatiques cliniquement significatives. Les anomalies ovariennes observées après 1 mois de traitement se sont normalisées dans le mois qui a suivi l'arrêt du traitement.

Dans une étude modifiée de développement embryo-foetal chez le rat, comprenant une période sur litière, l'AZD9291 a causé une certaine léthalité sur les embryons lorsqu'il était administré aux rattes gravides avant la nidation, à la dose de 20 mg/kg (soit, d'après l'ASC, environ 1,4 fois l'exposition à la dose de 80 mg/jour conseillée chez l'homme). Une réduction du poids des foetus était visible lorsque les rattes gravides étaient exposées à l'AZD9291 dans la période d'organogenèse majeure de l'embryon, aux doses ≥ 20 mg/kg. Il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la morphologie externe ou viscérale des foetus, jusqu'à 30 mg/kg (soit, d'après l'ASC, environ 1,7 fois l'exposition à la dose de 80 mg/jour conseillée chez l'homme). Quand l'AZD9291 était administré aux femelles pendant la gestation et le début de l'allaitement, une exposition était démontrable chez les jeunes non-sevrés et aux doses ≥ 20 mg/kg, et l'AZD9291 a entraîné une réduction de la survie des jeunes et ralenti leur croissance.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Comprimé pelliculé beige, rond, biconvexe.

30 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).